Un gruppo di volontari cristiani in Thailandia assolda John Rambo perché li guidi nella risalita del fiume Salween. Lo scopo è quello di consegnare dei medicinali ad una tribù che vive nei pressi di Burma.

Quando i missionari sembrano non tornare indietro dalla loro missione, Rambo mette insieme una squadra di mercenari per andare in loro soccorso: una missione che si trasformerà in un inferno.